Золотой Век пиратства близится к концу. Корабли Ост-Индской компании во главе с лордом Беккетом уничтожают пиратов. В этом им помогает Дейви Джонс, капитан «Летучего голландца», сердце которого находится у Беккета. Тем временем Элизабет Суонн (Кира Найтли), капитан Барбосса (Джефри Раш) и Уилл Тернер (Орландо Блум) в Сингапуре пытаются получить корабль и карту, которая может помочь найти Джека Воробья (Джонни Депп) у китайского пирата Сяо Фэня (его реальный прототип — сын Цзин Ши). Во время переговоров на них нападают английские военные, которые нашли их благодаря шпиону. Во время битвы Уилл Тернер заключает с Сяо Фэнем договор, смысл которого пока неизвестен зрителю. Герои получают корабль и отправляются на Край Света.
Джек Воробей, у которого в одиночестве происходит размножение личности, воображает себя всей командой «Жемчужины». После этого видно, что он живет в огромной пустыне. Он находит камень, который бросает очень далеко. Камень превращается в краба, зовет своих сородичей, и они толкают «Черную жемчужину» к берегу, где сидят потерпевшие крушение Элизабет, Уилл, Барбосса и другие. В это время Беккет спорит с Дейви Джонсом и приказывает убить отца Элизабет, бывшего губернатора Порт-Рояла.
Джек Воробей и его друзья плывут по миру мертвых. Там они видят умершего губернатора. Элизабет пытается спасти отца, но тщетно. После долгого пути на корабле заканчивается провиант, но благодаря догадке Джека герои снова попадают в мир живых и высаживаются на остров, где находят труп Кракена, которого Джонс убил по приказу Беккета. На «Жемчужину» нападает Сяо Фэнь, становится понятен смысл его с Уиллом сделки: Сяо Фэнь получает Джека, а Уилл — корабль, с помощью которого он сможет спасти своего отца с «Летучего голландца». В свою очередь, Сяо Фэнь передает Воробья Беккету и нарушает свою сделку с Тернером. Барбосса и Элизабет пытаются убедить Сяо Фэня помочь им сбежать и пойти на собрание пиратских баронов, в числе которых находятся Сяо Фэнь, Джек Воробей и Барбосса. Впервые упоминается имя Калипсо — богини моря, которая была заточена в человеческое тело на первом пиратском совете. Сяо Фэнь соглашается с условием, что Элизабет поплывет на его корабле. Он сознается, что считает Элизабет самой Калипсо, которую должен освободить совет пиратов, так как она — единственная, кто способен остановить Дейви Джонса.
Тем временем Джек договаривается с Беккетом о том, что укажет ему местоположение Бухты Погибших Кораблей — место встречи пиратских лордов, а также заставить всех пиратов выйти из хорошо защищенной бухты, где их может перебить армада Беккета; в обмен Беккет обещает не сообщать Джонсу, что Джек выбрался из его тайника. Джек возвращается на «Жемчужину» и приказывает заключить Уилла в карцер за предательство. На корабль Сяо Фэня нападает Голландец, и пиратский барон погибает во время битвы. Умирая, он передает Элизабет свой символ власти и назначает ее капитаном корабля. Оставшихся в живых захватывает экипаж «Голландца» под командованием адмирала Норингтона. Он шокирован встречей с Элизабет, которая рассказывает ему об убийстве ее отца по приказу Беккета; Норингтон клянется Элизабет, что не причастен к этому. В камере заключения Элизабет встречает Билла Тернера, отца Уилла, который уже почти сросся с кораблем, но говорит ей, что Уиллу придется выбирать между своим отцом и своей любовью, ведь, убив Джонса, он будет обязан сам стать вечным капитаном «Голландца». Норингтон помогает Элизабет и ее новому экипажу сбежать на их корабль, но его убивает помешанный Билл Тернер.